科研项目全生命周期管理系统
研究项目
解耦小分子药物抗淀粉样效能与细胞毒性
项目摘要
淀粉样蛋白异常聚集及纤维形成与阿尔茨海默病、帕金森病、Ⅱ型糖尿病等多种蛋白质构象病密切相关。围绕淀粉样聚集过程，已有大量小分子、多肽及其他功能分子被报道能够结合淀粉样聚集体、抑制纤维延伸、阻断二次成核或促进成熟纤维重塑。然而，部分具有较强抗淀粉样活性的分子同时表现出明显细胞毒性，可能与其对DNA、RNA、细胞膜或其他细胞大分子的非特异性识别有关。当前研究通常将抗淀粉样活性与细胞毒性作为相互独立的评价指标，尚未系统揭示二者是否存在共享的分子结构基础及可被利用的识别差异。
本项目拟提出并检验如下中心假说：赋予分子识别和扰动淀粉样聚集体能力的部分理化特征，如芳香共轭表面、疏水性、电荷分布、两亲性、氢键拓扑和构象刚性，也可能促进其与核酸、膜及其他细胞组分发生非特异性结合，从而形成抗淀粉样效能与细胞毒性之间的内在权衡；但目标结合与脱靶结合在空间几何、构象匹配、溶剂化和结合动力学等方面存在可利用的差异，因此有可能通过分子识别重编程实现二者的计算解耦。
项目将以公开文献、数据库和已有实验数据为基础，构建抗淀粉样活性—细胞毒性配对数据集，利用化学信息学和可解释机器学习识别效能与毒性的共享结构特征及适用边界；进一步选择代表性分子，分别构建其与淀粉样纤维、寡聚体、DNA、RNA和模型膜的复合体系，采用分子对接、全原子分子动力学、增强采样和自由能计算，解析目标识别与潜在脱靶识别的共性相互作用和关键分叉点；在此基础上建立多任务预测模型和多目标分子生成与优化框架，设计保留抗淀粉样活性而降低核酸结合、膜扰动和细胞毒性风险的候选分子。项目末期将选择少量高优先级分子开展必要的体外和细胞实验验证，以检验计算预测和设计原则的可靠性。
本项目有望揭示抗淀粉样效能与细胞毒性之间长期被忽视的共同分子基础，建立从“增强纤维结合”向“提高淀粉样选择性识别”转变的新型计算设计范式，为安全型聚集抑制剂的发现和优化提供理论依据、计算工具和候选分子。