计划

根据ChatGPT的建议，首先进行“抗淀粉样分子”的筛选。

• 来源数据库：2025 Amyloid Fibril Ligand Dataset、ChEMBL、PubChem BioAssay、AlzPED
• 检索靶点：Aβ40、Aβ42、tau、α-synuclein、PrP、mHTT/polyQ、TDP-43、FUS
• 分类标准：

搜索目标与范围

本轮工作构建课题的第一层数据，即与神经退行性疾病相关淀粉样蛋白结合、抑制聚集、抑制种子延伸、重塑或破坏成熟纤维的小分子集合。该步骤只进行疾病相关问题的数据库搜索与计算整理，尚未把 DNA/RNA 结合和细胞毒性数据并入主表。

1. 主要靶点包括 Aβ、tau、α-synuclein、prion、huntingtin/polyQ 和 TDP-43。
2. 同时收集抑制聚集、成熟纤维解聚、种子延伸抑制、纤维重塑及仅结合数据。
3. 所有来源记录保留数据库 ID、实验描述、定量活性、参考文献和原始字段，便于回溯。

主要步骤

1. 准备离线数据库：下载 ChEMBL SQLite、BindingDB Articles TSV 和 ACS Figshare 工作簿。
2. 发现目标与实验：用配置中的靶点 ID、别名和聚集/纤维关键词定位候选 assay。
3. 筛选抗淀粉样记录：纳入聚集抑制、种子延伸抑制、纤维重塑、成熟纤维解聚及纤维结合数据，排除明显无关实验。
4. 自动标注证据：根据实验对象和方法将记录分为 B-E 级，并区分 anti-amyloid 与 binding-only；标签用于排序，不代表最终科学结论。
5. 统一结构与质量控制：保留来源结构，去盐后生成统一母体 SMILES/InChIKey，计算描述符和 Morgan 指纹，再运行结构与文件完整性 QA。

搜索文法

下列文法描述当前代码实际使用的召回与筛选逻辑。圆括号内使用 OR 连接同类词组，不同概念块之间使用 AND；文本匹配不区分大小写。当前结果仅来自 ChEMBL、BindingDB 和 ACS 工作簿，PubChem 与 Europe PMC 文法属于已配置的扩展搜索。

4.1 文本预处理与靶点别名块

所有待匹配文本先转为小写，并将 α/β 转成 alpha/beta、不同长横线统一为普通连字符。每个靶点内部的别名按 OR 处理；长度不超过 4 且只含字母数字的别名使用单词边界匹配，其余使用子串匹配。一个文本可以命中多个靶点。

4.2 ChEMBL 37：固定靶点 SQL 召回

本轮关闭动态 target/search，直接用固定 ChEMBL target ID 查询本地 SQLite。SQL 先召回这些靶点下的全部 activity，再把 assay description、文献标题和 target name 合并为 assay_text，交给作用文法分类。只有分类结果不是 unrelated/unclear 的实验进入主表。

TARGET_IDS = (CHEMBL2487, CHEMBL1293224, CHEMBL6152,
              CHEMBL3698, CHEMBL5514, CHEMBL5465339)

SELECT activity + assay + target + molecule + structure + document
FROM activities
JOIN assays, target_dictionary, molecule_dictionary
LEFT JOIN compound_structures, docs
WHERE target_dictionary.chembl_id IN TARGET_IDS

assay_text = assay_description + document_title + target_name
INCLUDE if classify(assay_text) != unrelated/unclear

4.3 BindingDB：别名命中与定量字段文法

BindingDB Articles TSV 每 100,000 行读取一块。检索文本由 Target Name 与 Assay Description/Article Title 拼接；只要命中任一靶点别名块就保留该来源行。随后仅展开非空的 Ki、IC50、Kd 或 EC50 字段，统一记录为 nM。若描述没有更具体的解聚/重塑/聚集词，命中靶点的记录按 binding-only、E 级处理。

bindingdb_text = Target_Name + Assay_Description_or_Article_Title
MATCH = OR_over_targets(OR_over_aliases(bindingdb_text))
KEEP source row if MATCH is not empty
FOR metric IN (Ki, IC50, Kd, EC50):
    EMIT one activity record if metric value is not empty
DEFAULT unmatched-effect class = binding-only / tier E

4.4 ACS fibril-ligand 工作簿：逐行纳入文法

该工作簿本身是纤维配体参考集，因此不再用抗淀粉样关键词过滤。脚本遍历全部工作表：行内 SMILES 或 compound/ligand name 至少一个非空即保留；优先读取 Kd、Ki、IC50，没有定量值时仍保留一条定性 binding measurement。所有记录固定标为 fibril/aggregate binding、binding-only、E 级。

1. Aβ 代码：以 ab 或 roab 开头，以及 adab、adcaa、dlbab。
2. tau 代码：ad-t、t、psp、pspt、cbd、pid。
3. α-synuclein 代码：as、pd、pdas、dlbas、dlb、msa、lbd、tgmouseas。
4. ad 映射为 Alzheimer brain homogenate；hc 映射为 control brain homogenate；其他值再回退到通用别名块。

4.5 作用类型与证据分级文法

分类器按以下优先级从上到下匹配，先命中的作用类型生效。正则中的 .{0,N} 表示两个概念词之间最多允许 N 个任意字符。

1 DISAGGREGATION:
  disaggregat | defibrillat | depolymeri[sz] |
  dissolv.{0,40}fibril | clear(?:ance)?.{0,30}fibril |
  break(?:down| apart).{0,30}fibril

2 REMODELING:
  remodel | destabili[sz] | dismantl | fragment.{0,30}fibril |
  disrupt.{0,30}(amyloid|fibril|aggregate) | fibril.{0,30}disrupt

3 SEEDING / ELONGATION:
  seed(?:ed|ing)? | elongation | secondary nucleation |
  templated growth | protofibril.{0,30}(conversion|maturation|growth)

4 DE NOVO FORMATION:
  aggregat | fibrilli[sz] | amyloid formation | oligomeri[sz] |
  nucleation | thioflavin | tht | beta[- ]sheet formation

5 BINDING (ChEMBL requires both blocks):
  (bind(?:s|ing|er)? | binding affinity | dissociation constant | kd | ligand |
   radioligand | tracer | probe)
  AND
  (amyloid | fibril | aggregate | oligomer | protofibril | tau |
   synuclein | prion | polyglutamine | huntingtin | tdp-43)

1. A：患者/脑来源成熟纤维解聚，并同时具有成像和播种/沉降/CD/NMR 等正交证据。
2. B：成熟纤维解聚，并具有 TEM、AFM 或 cryo-EM 等成像证据。
3. C：其他解聚、纤维重塑或种子/延伸抑制。
4. D：从单体开始的聚集/成纤维抑制。
5. E：仅纤维/聚集体结合；U：无关或信息不足并排除。

4.6 已配置但本轮未计入结果的联网文法

以下查询已写入 config.yaml，但本次 run_manifest 的 sources_requested 只有 chembl、bindingdb、figshare，所以它们不参与本简报的 23,754 条结果计数。

PubChem BioAssay（Entrez pcassay）：

Aβ:  ("amyloid beta"[All Fields] OR "beta amyloid"[All Fields]
      OR abeta[All Fields]) AND (fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields]
      OR oligomer*[All Fields] OR seed*[All Fields] OR disaggregat*[All Fields])
tau: ("tau protein"[All Fields] OR "tau fibril"[All Fields] OR MAPT[All Fields])
      AND (fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields] OR seed*[All Fields]
      OR disaggregat*[All Fields])
α-synuclein: ("alpha synuclein"[All Fields] OR "alpha-synuclein"[All Fields]
      OR SNCA[All Fields]) AND (fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields]
      OR seed*[All Fields] OR disaggregat*[All Fields])
prion: ("prion protein"[All Fields] OR PRNP[All Fields] OR scrapie[All Fields])
      AND (amyloid[All Fields] OR fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields]
      OR seed*[All Fields] OR disaggregat*[All Fields])
huntingtin: (huntingtin[All Fields] OR polyglutamine[All Fields] OR polyQ[All Fields])
      AND (fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields] OR inclusion*[All Fields]
      OR disaggregat*[All Fields])
TDP-43: ("TDP-43"[All Fields] OR TDP43[All Fields] OR TARDBP[All Fields])
      AND (amyloid[All Fields] OR fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields]
      OR disaggregat*[All Fields])
FUS: ("FUS protein"[All Fields] OR "fused in sarcoma"[All Fields])
      AND (amyloid[All Fields] OR fibril*[All Fields] OR aggregat*[All Fields]
      OR disaggregat*[All Fields])
Seed AIDs always checked for Aβ: 1712, 1115567

Europe PMC（标题/摘要）：

(TITLE_ABS:"target name" OR TITLE_ABS:"alias 1" OR ... first 4 aliases)
AND
(fibril* OR amyloid* OR aggregat* OR seed* OR disaggregat*
OR defibrillat* OR remodel*)
AND
(compound* OR molecule* OR ligand* OR inhibitor*)

5. 当前结果

共纳入 1,509 个实验，另有 240 个实验因相关性不足被写入排除表。标准化前按来源结构初步汇总为 17,425 个化合物；经统一结构规则处理后为 16,890 个标准母体。

1. 作用类型：聚集/成纤维抑制 16,994 条；纤维/聚集体结合 5,948 条；成熟纤维解聚 538 条；种子延伸抑制 236 条；纤维重塑 38 条。
2. 证据等级：B 级 23 条，C 级 789 条，D 级 16,994 条，E 级 5,948 条；当前自动结果中没有 A 级记录。
3. 主要靶点记录：Aβ 11,093 条，huntingtin/polyQ 9,995 条，α-synuclein 934 条，tau 557 条，prion 212 条。
4. 结构处理：23,736 条成功；16 条缺结构、1 条解析失败、1 条标准化失败；414 个分子出现在多个来源。

质量检查：重复主键、同一 InChIKey 多个母体 SMILES、结构冲突、指纹长度错误和畸形 CSV 行均为 0。